28 اوت 2023- در سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) که حجم خون، تعادل الکترولیت ها و مقاومت عروقی سیستمیک را در بدن تنظیم می کند، آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) مولکول آنژیوتانسین II را به آنژیوتانسین 1-7 تجزیه می کند که متعاقباً منجر به اتساع عروق می شود. در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی، بیان ACE2 را می توان در تیموس، ریه ها، کلیه ها، پانکراس و قلب، یافت.

در مطالعه اخیراً منتشر شده در مجله ی Biomedical Science، محققان نقش ACE2 را در بیماری های مزمنی، مانند بیماری های قلبی عروقی (CVDs)، دیابت، و بیماری کروناویروس 2019(COVID-19)  ناشی از سندرم تنفسی حاد شدید ویروس کرونا، توصیف کرده اند.

نقش ACE2 در بیماری های مزمن

در داخل سلول های اندوتلیال، سیستم رنین-آنژیوتانسین اتساع عروق، آنتی فیبروز و آنتی هایپرتروفی را تنظیم می کند، که همگی از ایجاد فشار خون ریوی جلوگیری می کنند. سطوح ACE2 با سطوح فشار شریانی ریوی (PAP) همبستگی معکوس دارد، به طوری که سلول‌های اندوتلیال ریه‌ها و شریان‌های بیماران مبتلا به فشار خون شریانی ریوی (PAH) اغلب کاهش سطح ACE2 را نشان می‌دهند.

برخی از عوامل محیطی نیز ممکن است بر سطوح ACE2 تأثیر بگذارند، همانطور که به دنبال قرار گرفتن در معرض عصاره دود سیگار (CSE) و بنزو آ پیرنBaP) ، که یک ماده ی سرطان زا است( شاهد کاهش قابل توجه سطح پروتئین ACE2 در سلول های اپیتلیال ریه هستیم. قابل ذکر است که کاهش بیان ACE2 در افراد سیگاری ممکن است ورود سلولی SARS-CoV-2 را محدود کند، بنابراین تاثیر عفونت ویروس کرونا در افراد سیگاری پایین است. با این وجود، نشان داده شده است که مصرف تنباکو، خطر ابتلا به COVID-19 شدید را افزایش می دهد.

علیرغم از دست دادن دم C ترمینال خود به دنبال برش توسط یک دیستگرین و متالوپروتئاز 17(ADAM17)، ACE2  محلول (sACE2) در فرآیندهای مختلف بیماری نقش دارد. به عنوان مثال، افزایش سطح sACE2 در ادرار بیماران دیابتی نوع 1 و 2 و همچنین موش‌های دیابتی گزارش شده است، همچنین غلظت sACE2 در ادرار با بیماری شدید کلیوی دیابتی مرتبط است. همچنین مشخص شده است که سطوحsACE2  و ADAM17 در نمونه های خون به دست آمده از بیماران مبتلا به نارسایی قلبی به دلیل انفارکتوس میوکارد، افزایش یافته است.

تنظیم بیان ACE2 در  COVID-19

برای ورود ویروس کرونا به سلول‌ها و ایجاد عفونت، پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 به گیرنده‌هایACE2  موجود در سطح سلول‌های میزبان متصل می‌شود. نشان داده شده است که SARS-CoV-2 بیان ACE2 را افزایش می دهد، در بیماران مبتلا به کووید-19 شدید، اغلب غلظت ACE2 در پلاسما افزایش می یابد.

از زمان شروع همه‌گیری COVID-19، محققان در سراسر جهان رویکردهای درمانی بالقوه‌ای را بررسی کرده‌اند که می‌توانند با هدف قرار دادن مستقیم پروتئین‌های ویروسی، ACE2 و سایر مولکول‌های بالا و پایین دستی که ممکن است در این فرآیند دخیل باشند، از عفونت با SARS-CoV-2 جلوگیری کنند.

به عنوان مثال، مطالعات قبلی نشان داده اند که بیان بیش از حد ACE2 در طول عفونتSARS-CoV-2  را می توان با از بین بردن یوبیکوئیتین کربوکسیل ترمینال هیدرولاز ال 1(UCHL1)  کاهش داد. در واقع، مهار UCHL1 توسط مهارکننده ی LDN-5744 با موفقیت از عفونت SARS-CoV-2 در رده های سلولی مرتبط بالینی انسانی جلوگیری کرد، بنابراین مهارکننده های UCHL1 ممکن است با کاهش بیان ACE2، عفونت SARS-CoV-2 را کاهش دهند.

همچنین نشان داده شده است که مکمل ویتامینC ، اثرات COVID-19 را کاهش می دهد. این فعالیت ضد ویروسی احتمالاً به دلیل مهار پپتیداز اختصاصی یوبیکوئیتین 50 (USP50) است که بیان بیش از حد آن باعث تثبیت دیوبیکوئیتیناسیون پروتئین‌های ACE2 می‌شود. بنابراین، ویتامین C در نهایت بیان پروتئین‌های ACE2 را کاهش می‌دهد و در نتیجه ورود SARS-CoV-2 به سلول‌ها را محدود می‌کند.

گلیکوزیلاسیون، که شامل افزوده شدن زنجیره‌های گلیکان به سایت های مختلف پروتئین ACE2 است، مستقیماً در COVID-19 دخالت دارد. به عنوان مثال، گلیکوزیلاسیون ACE2 در سایتAsn90  از اتصال موفقیت آمیز پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 به گیرنده سلولی جلوگیری می کند. در مقایسه، گلیکوزیلاسیون تغییر یافته بر روی سایت ASN90 و Thr92 در پروتئین ACE2، میل اتصال ACE2 به پروتئین اسپایک ویروسی را افزایش می دهد.

خلاصه

پروتئین ACE2 به طور گسترده در سراسر بدن بیان می شود. بنابراین، بیان مناسب آن برای عملکردهای فیزیولوژیکی طبیعی بسیار مهم است. کاهش بیان ACE2 در سلول‌های اندوتلیال عروقی، سلول‌های ماهیچه صاف شریان، کاردیومیوسیت‌ها، سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیوی و سلول‌های جزایر پانکراس در بیماری‌های مزمن مختلف ثبت شده است.

در COVID-19، گیرنده‌های سطحی سلولی ACE2 برای عفونت موفقیت‌آمیز بسیار مهم هستند. در نتیجه،ACE2  می تواند هم به عنوان نشانگر زیستی شدت بیماری و هم به عنوان یک هدف برای دارو درمانی استفاده شود.

بنابراین، عوامل آینده قادر به افزایش بیان ACE2 از طریق آگونیست های تنظیم کننده ی مثبت ACE2 یا مهار مولکول های سرکوب کننده می توانند برای جلوگیری از عفونت یا درمان بیماری های مزمن استفاده شوند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20230828/Unlocking-ACE2-The-enzyme-that-links-COVID-19-heart-disease-and-diabetes.aspx